اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه

اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه

اسیدهای آمینه واحدهای تشکیل‌دهنده ساختمان پروتئین‌ها بوده و کارهای متنوعی را در بدن انجام می‌دهند. به‌علاوه بعد از اوره دومین جزء مهم ترکیبات نیتروژن‌دار غیر‌پروتئینی پلاسما محسوب می‌شوند.ما در این مقاله به بررسی اختلالات اسید های آمینه و متابولیسم آن می پردازیم .

افزایش میزان اسیدهای آمینه در آمینواسیدوپاتی‌های خاص مثل فنیل کتونوری (PKU)، بیماری ادرار شربت افرا (MSUD) و آمینواسیدمی‌های خاص مثل گلوتاریک اسیداوری دیده می‌شود.

کاهش میزان اسیدهای آمینه نیز در نفریت، سندرم‌های نفروتیک و بیماری Hartnup (اختلال در انتقال اسید آمینه خنثی) دیده می‌شود.

فنیل آلانین

فنیل آلانین یکی از اسیدهای آمینه ضروری است.

کمبود آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز یا کوفاکتور آن تتراهیدروبیوپترین (BH4) باعث جمع شدن شدن فنیل آلانین در مایعات بدن می‌شود.

چندین نوع کلینیکی از هیپر فنیل آلانینمیا وجود دارد.

فنیل کتونوری کلاسیک

این نوع با کمبود کامل یا نزدیک به کامل فنیل آلانین هیدروکسیلاز به وجود می‌آید.

سطح فنیل آلانین وقتی در مایعات بدن بالا می‌رود تبدیل به فنیل پیرویک اسید یا دکربو کسیلات می‌شود.

این متابولیت‌های اضافی باعث منقطع کردن متابولیسم طبیعی بدن و آسیب مغزی می‌شوند.

فنیل کتونوری یک بیماری متابولیک نوزادی است که علائم عصبی ایجاد می‌کند و به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد و حدود 110000 تا 120000 تولد زنده شیوع دارد.

تغییرات داخل مغزی غیر اختصاصی و منتشر است.

این اختلال سلول‌های خاکستری و سفید را درگیر می‌کند و ممکن است با افزایش سن پیشرفت کند.

سه گونه تغییرات وجود دارد:

تداخل در رشد و بلوغ سلول‌های مغزی

اختلال در میلینیزاسیون که ممکن است ژنرالیزه یا محدود باشد.

پیگمانتاسیون کاهش یافته یا عدم پیگمانتاسیون در Substantia Nigra و لوکس و سرولئوس داریم.

تظاهرات کلینیکی

کودکان فنیل کتونوری در بدو تولد به ظاهر سالمند.

در بچه های درمان نشده استفراغ و تحریک پذیری در ماه اول زندگی وجود دارد.

در انتهای سال اول زندگی کاهش ۵۰ واحد ضریب هوشی را داریم.

در صورت عدم درمان منجر به عقب ماندگی ذهنی شدید و اختلال گفتاری می‌گردد.

50% کودکان درمان نشده ضریب هوشی زیر ۵۰ دارند و تنها یک 1% از آنان هوش طبیعی بدون درمان خواهند داشت.

صرع در این کودکان دیده می‌شود.

. این اختلالات قبل از ۱۸ ماهگی شروع می‌شود و می‌تواند خود به خود توقف کند

در زمان کودکی اغلب آنها صرع دوره شیرخوارگی دارند که می‌تواند به حمله‌های تونیک کلونیک تبدیل شود.

کودکان درمان نشده با ظاهر طبیعی و اغلب مطلوب و بلوند و چشمان آبی و پوست خشک و خشن و اغلب با اگزما هستند و بوی خاصی که به بوی موش یا گربه تشبیه کرده‌اند، به علت همین فنیل استیک اسید از سویی از بدن آنها استشمام می‌شود.

هیپراکتیویتی و رفتار اوتیستیک معمول است.

میکروسفالی با ماگزیلای برجسته و فضای پهن دندان‌ها ممکن است وجود داشته باشد.

تونیسیته عضله به خصوص در اندام‌های تحتانی افزایش می‌یابد.

یک ترمرل ظریف و نامنظم در کشش کف دست در ۳۰% موارد و علائم اکستراپیرامیدال دیده می‌شود.

رفلکس بابنسکی مثبت است.

در ۵۰% موارد EEG غیر طبیعی است.

تشخیص

کودک با PKU از نظر کلینیکی در هنگام تولد طبیعی است و در چند روز اول تولد تست فنیل پروپیک اسید ادرار ممکن است منفی باشد و تشخیص بستگی به اندازه گیری فنیل آلانین خون دارد.

تست غربالگری برای پیدا کردن کودکان مشکوک به فنیل آلانین بالای خون وجود دارد.

معیارهای تشخیصی عبارتند از:

1. فنیل آلانین پلاسما بیشتر از ۲۰ میلی گرم درصد
2. تیروزین طبیعی خون
3. افزایش متابولیت‌های ادراری فنیل آلانین شامل فنیل پروپیک اسید و هیدروکسی فنیل استیک اسید
4. مقدار طبیعی کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین

درمان

هدف از درمان کاهش فنیل آلانین و متابولیت‌هایش در مایعات بدن به منظور جلوگیری از آسیب مغز است.

این هدف با محدودیت فنیل آلانین رژیم غذایی امکان پذیر است.

مقدار فنیل آلانین سرم بین 3 تا ۱۵ میلی گرم درصد باید نگه داشته شود.

رژیم غذایی شدید به خصوص در کودکان رو به رشد ممکن است به کمبود فنیل آلانین منجر شود که با لتارژی، آنورکسی، بی‌اشتهایی، آنمی (کم خونی)، بثورات پوستی و اسهال و حتی مرگ دیده می‌شود.

اثرات دراز مدت درمان نامشخص است راه‌های درمانی عبارتند از:

1- محدودیت فنیل آلانین در رژیم غذایی

اگرچه فنیل آلانین پایین از آسیب نورولوژیک جلوگیری نمی‌کند.

این گونه رژیم و درمان‌هایی که گفته خواهد شد در حداقل 2 سال اول زندگی پیشنهاد می‌شود.

البته باید توجه داشت که فنیل آلانین بالا از ساخته شدن نوروترانسمیترها جلوگیری می‌کند.

2- LDOPA و hidroxytryptophan 

به نظر می‌آید که بهترین درمان است.

اگر درمان زود شروع شود از آسیب نورولوژیک جلوگیری می‌کند.

درمان جایگزین با تترا هیدروبیوپترین:

تجویز خوراکی کوفاکتور در دوزهای کوچک روزانه فنیل آلانین سرم را طبیعی می‌کند.

البته بعضی از محققین معتقدند که این روش (مگر اینکه در دوزهای بالا داده شود) از سد خونی – مغزی به راحتی نمی‌تواند بگذرد و از آسیب عصبی نمی‌تواند جلوگیری کند.

ژنتیک

ژن فنیل آلانین هیدروکسیلاز روی بازوی بلند کروموزوم ۱۲ است.

در فامیل‌های مختلف موتاسیون‌های زیادی روی ژن دیده شده است.

تشخیص جنینی با آزمایشات ژنتیکی روی سلول‌های به دست آمده از ویلوس کوریونیک قابل انجام است.

اسیدهای آمینه والین – لوسین – ایزولوسین و اسیدمی‌های ارگانیک وابسته به آنها

والین، لوسین و ایزولوسین سه اسید آمینه ضروری شاخه دار بدن انسان هستند.

راههای تجزیه و تخریب این سه اسید آمینه در بدن تقریبا مشابه است.

تقریبا تنها یک آنزیم به نام Branched chain Ketoacid dehydrogenase است که به دکربوکسیلاسیون مشتقات کتواسیدی این سه اسید آمینه را انجام می‌دهد، در نتیجه اگر در سیکل تخریب و متابولیسم این اسیدهای آمینه اختلال داشته باشیم، اسیدهای ارگانیکی که قبل از بلوک آنزیمی در این سیکل مختل ایجاد می‌شود، در مایعات بدن جمع شده و از طریق ادرار ترشح می‌شود و اسیدوز متابولیک شدید را در اولین روزهای تولد به وجود می‌آورد.

اگرچه بیشتر تظاهرات بالینی بیماری ارگانیک اسیدمی وابسته به این سه اسید آمینه غیر اختصاصی است ولی بعضی از تظاهرات ممکن است سرنخ‌های مهمی از کمبود آنزیمی به ما بدهد.

تشخیص قطعی معمولا با اندازه‌گیری، اسیدهای ارگانیک اختصاصی در مایعات بدن، مخصوصاً ادرار و همچنین با بررسی آنزیمی انجام می‌گیرد.

اسیدمی ارگانیک تنها محدود به نقص در راه‌های کاتابولیک اسیدهای آمینه شاخه دار نمی‌شود، بلکه از اختلال کاتابولیسم اسیدهای بدون شاخه نیز بیماری ایجاد می‌گردد.

بیماری شربت افرا

کمبود سیستم آنزیمی وابسته به اسیدهای آمینه لوسین، ایزولوسین و والین بیماری MSUD را به وجود می‌آورد که به علت بوی شیرین شربت افرا (Maple syrup) در مایعات بدن مخصوصاً در ادرار به این نام گذاشته شده است.

MSUD یک بیماری فامیلیال دژنراتیو مغزی است.

شیوع آن 1 در ۲۲۰000 تولد تخمین زده می‌شود.

این بیماری در همه نژادها اتفاق می‌افتد و اتوزومال مغلوب است.

MSUD با جمع شدن سه کتواسید شاخه دار مشخص می‌شود و این تجمع ناشی از نقص در راههای اکسیداتیو و کربوکسیلاسیون کتواسیدهای شاخه دار است.

تظاهرات کلینیکی

جهشهای ژنی مختلف باعث ایجاد ۵ نوع فنوتیپ MSUD شده‌اند.

فرم کلاسیک MSUD که 75% بیماران را تشکیل می‌دهد.

در این فرم نوزادی که در بدو تولد طبیعی بوده، به سمت بی‌اشتهایی و استفراغ در هفته اول تولد می‌رود.

لتارژی و کما در چند روز ممکن است اتفاق افتد.

در معاینه کلینیکی هیپرتونیسیتی و سفتی عضلات و اپیستوتونوس شدید دیده می‌شود.

دوره‌های هیپرتونیسیتی متناوب متناسب با شلی ممکن است دیده شود.

یافته‌های نورولوژیک با مننژیت یا عفونت خون اشتباه می‌شود.

تشنج در بیشتر نوزادان دیده شده و هیپوگلیسمی (افت قند خون) شایع است.

مرگ در بیماران درمان نشده معمولا در هفته‌های اول یا ماه‌های اول تولد اتفاق می‌افتد.

در بعضی از بیماران ادم مغزی می تواند کشنده باشد.

بیماران اسپاستیک و یا دارای عقب ماندگی ذهنی ممکن است بدون درمان برای چند سال زنده بمانند.

ادم مغزی در MRI مشاهده می‌شود که علت آن ناشناخته است.

علت آسیب‌های مغزی جمع شدن متابولیتهای کتواسید می‌باشد.

نوع اینترمینانت MSUD به علت موتاسیون ژن E2 است.

علائم آن به صورت دوره‌های متناوب آتاکسی، گیجی و صرع که در ۶ تا ۹ ماهگی ظاهر می‌شود می‌باشد.

حمله‌ها با عفونت‌ها یا واکسیناسیون یا استرس و جراحی تظاهر می‌کند.

در این فرم عقب ماندگی ذهنی خفیف تا متوسط است.

تشخیص

MSUD کلینیکی با بوی شربت افرا که در ادرار، عرق بدن و سر و گوش یافت می‌شود و با تست 2 و 4 دی نیتروفنیل هیدرازین مثبت ادرار و بالا بودن سطح پلاسمای آمینو اسیدهای لوسین و ایزولوسین و والین مشخص می‌شود.

اسیدهای آمینه پلاسما در ۲۴ ساعت اول زندگی بالاست، حتی در نوزادی که هنوز پروتئین دریافت نکرده باشد در گازهای خون شریانی، کتواسیدوز و قند خون پایین مقاوم به درمان داریم.

درمان

برای نتیجه بهتر نوزاد باید روی رژیم محدود از نظر اسیدهای آمینه از همان چند روز اول تولد قرار گیرد و اندازه‌گیری مکرر از اسیدهای آمینه سرم انجام شود.

بیشتر کودکانی که رژیم غذایی طولانی مدت داشته‌اند و در 2 هفته اول زندگی درمان شروع شده است ضریب هوشی نرمال یا نزدیک نرمال دارند.

در یک تحقیق متوسط IQ بیماران MSUD در ۳ تا ۱۶ سالگی ۱۴- ۷۴ بوده است.

اختلالات سیکل اوره و افزایش آمونیاک

کاتابولیسم اسیدهای آمینه تولید آمونیاک می‌کند که برای سیستم اعصاب مرکزی سمی است.

آنزیم‌های سیکل اوره مسئول کاتابولیسم آمونیاک و اوره در بدن می‌باشند.

5 آنزیم در سیکل اوره وجود دارد و کمبود مستقل هر کدام از این آنزیم‌ها شایع‌ترین علت ژنتیکی هیپرآمونمیا است که شروع آن یک در ۳۰000 تولد زنده می‌باشد.

تظاهرات کلینیکی

در نوزادی علائم وابسته به اختلال مغزی است و نوزادان در بدو تولد طبیعی هستند اما بعد از چند روز تغذیه پروتئینی علامت‌دار می‌شوند.

این علائم شامل: هیپوتونی، استفراغ، تاکی پنه، لتارژی و پیشرفت سریع به سمت کما است.

تشنج شایع بوده و در معاینه کلینیکی هپاتومگالی و علائم نورولوژیک و کمای عمیق دیده می‌شود.

در کودکان بزرگتر افزایش آمونیاک حاد با استفراغ و اختلالات نورولوژیک مثل آتاکسی، گیجی و آژیتاسیون و بی قراری و تحریک پذیری روده می‌شود.

وقتی که کمبود آنزیم خیلی شدید نیست ظهور دوره‌های افزایش آمونیاک خون به دوران کودکی تاخیر پیدا می‌کند و دوره‌های لتارژی، استفراغ و تشنج و هیپر اکتیویتی و اختلالات رفتاری و عقب ماندگی ذهنی متوسط تا شدید شایع است.

در آزمایشات کلینیکی روتین علائم اختصاصی نداریم وقتی نقص در سیکل آنزیمی اوره داریم، BUN معمولا خیلی پایین است و در کودکان با اسیدمی ارگانیک آمونیاک بالا با اسیدوز خیلی شدید همراه است.

نوزادان با آمونیاک بالا اغلب با یک عفونت ژنرالیزه اشتباه می‌شوند.

کالبد شکافی غیر مشخص است.

بناابراین الزامی است که آمونیاک پلاسما را در هر کودک بدحالی که علائم کلینیکی نمی‌تواند عفونت آشکارا نشان دهد اندازه گیری نماییم.

تشخیص

معیار اصلی برای تشخیص، آمونیاک بالای خون است.

معمولاً غلظت پلاسمای آمونیاک در بچه‌های مبتلا بالای ۲۰۰ میکرومول می‌باشد. (مقدار نرمال کمتر از ۳۵ میکرومول درصد می‌باشد).

درمان

مرحله حاد باید سریعاً انجام شود و آمونیاک از بدن بیمار برداشته شود.

درمان طولانی مدت، محدودیت مصرف پروتئین و تجویز داروهایی از قبیل فنیل استات و بنزوات است که در نگهداری آمونیاک خون در حد طبیعی موثر است.